新技术利用癌细胞的铁“成瘾”治疗顽固性肿瘤

加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员已成功利用 FDA 批准的药物来阻止由 RAS 基因突变驱动的肿瘤生长，RAS 基因突变以难以治疗而著称，约占癌症死亡人数的四分之一。

利用他们发现的癌细胞对反应性铁的需求，研究人员调整了一种抗癌药物，使其仅在这些富含铁的细胞中起作用，而让其他细胞正常运作。这一成就在 2022 年 3 月 9 日的《实验医学杂志》上有所描述，这可能为许多癌症打开更耐受化疗的大门，在这些癌症中，目前的治疗可能与该疾病一样具有挑战性。

该研究的资深作者、加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心成员 Eric Collisson 医学博士说：“RAS 突变本身造成的痛苦比所有其他癌症加起来还要多，并在全世界夺去如此多的生命。” “这项研究使我们更接近于解决更好地治疗这些癌症的未满足需求。”

带有铁传感器的抗癌药物

为此，加州大学旧金山分校的肿瘤学家 Collisson 和主要作者 Honglin Jiang 医学博士与加州大学旧金山分校的药物化学家和共同资深作者 Adam Renslo 博士合作，专注于 RAS 突变的胰腺癌和胃肠道癌。RAS基因在抑制细胞中驱动细胞生长和分裂的途径中发挥作用。基因突变通常意味着这些生长力不受控制，导致癌症。

目前的治疗方法，例如一种名为 cobimetinib 的药物，可以很好地阻止这种由突变引起的过度生长活动，但它们在许多其他非癌性组织中也是如此，导致许多患者出现严重的副作用觉得无法忍受。

“Cobimetinib 是一种典型的抗癌药物，我们知道它在其靶点上效果很好，但它还没有实现其临床潜力，因为相同的靶点在皮肤和其他正常组织中很重要，”Renslo 说。

PET 成像（右）显示在胰腺导管腺癌患者的脊柱和肝脏中生长的转移性肿瘤中铁的积累。图片来源：© 2022 蒋等人。最初发表在《实验医学杂志》上。https://doi.org/10.1084/jem.20210739

研究人员发现，许多由 KRAS 形式的 RAS 突变驱动的肿瘤具有升高的亚铁浓度——一种高反应性元素的形式——这与较短的存活时间相关。

为了利用癌细胞的这种独特特性，Renslo 和当时的研究生 Ryan Muir 合成了一种新版本的 cobimetinib，它带有一个小的亚铁分子传感器。传感器有效地关闭 cobimetinib，直到它遇到癌细胞中的亚铁。

在确认这种名为 TRX-cobimetinib 的新药可以防止对正常组织（如皮肤）造成限制人类患者给药的副作用后，研究人员在几种 KRAS 驱动癌症的小鼠模型中测试了该化合物，发现它与cobimetinib 用于缩小肿瘤。

启用新的药物组合

降低的毒性使研究人员能够将 TRX-cobimetinib 与其他协同抗癌药物结合使用，以提供联合治疗，证明在抑制肿瘤生长方面甚至比使用 cobimetinib 的类似组合更好。

“通过从方程式中去除毒性，你谈论的不仅仅是一种新药，而是你现在可以考虑在临床上探索的 10 种新组合，”Renslo 说。“这将是这种方法的本垒打。”

Renslo 已经在研究是否可以将类似的方法应用于抗生素（其中一些具有不良副作用），以靶向治疗并降低毒性。

Collisson 每天都在与与这些癌症搏斗的患者工作，他说与 Renslo 的合作给了他希望，他能够在不久的将来为这些患者提供更好的选择。而且，他补充说，这段经历让他看到了他因专注于日常肿瘤学世界而错过的东西。

“我喜欢照顾病人，其中一个基本部分是最终将分子送到需要它的地方，并将它放在不需要的地方，”他说。“能够提供比我们目前所拥有的疗法强 5 倍的疗法，而且不会让患者衣衫褴褛，这非常令人兴奋。”

参考文献：

“亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现有效的 MAPK 阻断”，作者：Honglin Jiang、Ryan K. Muir、Ryan L. Gonciarz、Adam B. Olshen、Iwei Yeh、Byron C. Hann、Ning Zhao、Yung -hua Wang、Spencer C. Behr、James E. Korkola、Michael J. Evans、Eric A. Collisson 和 Adam R. Renslo，2022 年 3 月 9 日，《实验医学杂志》。
DOI: 10.1084/jem.20210739

该研究的其他作者是加州大学旧金山分校的 Ryan Gonciarz、Adam Olshen、Iwei Yeh、Byron Hann、Ning Zhao、Yung-hua Wang、Spencer Behr 和 Michael Evans；和俄勒冈健康与科学大学的 James Korkola。

这项工作得到了 NIH、NCI 资助 CA178015、CA222862、CA227807、CA239604、CA230263、CA210974、CA224081、P30CA082103、AI105106、W81XWH1810763 和 W81XWH1810754 的支持。有关额外资金，请参阅研究。

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