帕金森氏症、癌症和2型糖尿病共同成为驱动疾病的关键因素

发布日期:2022-05-03
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帕金蛋白

Parkin 蛋白(绿色信号)在时间 0(左图)与线粒体(红色信号)位于细胞的不同部分,但在 60 分钟后与线粒体共定位(右图)。来源:索尔克研究所

在癌症和 2 型糖尿病中起核心作用的酶也会激活帕金森氏症中的“清理”蛋白质。

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当细胞受到压力时,化学警报就会响起,启动一系列保护细胞最重要参与者的活动。在高峰期,一种叫做帕金的蛋白质会急于保护线粒体,即为细胞产生能量的发电站。现在,Salk 的研究人员发现了细胞压力的主要传感器与 Parkin 本身之间的直接联系。同样的途径也与 2 型糖尿病和癌症有关,这可能为治疗所有三种疾病开辟一条新途径。

“我们的发现代表了帕金斯警报反应中最早的一步,这是任何人从长远来看发现的。所有其他已知的生化事件都在一小时内发生;我们现在发现了在五分钟内发生的事情,”NCI 指定的 Salk 癌症中心主任、这项新工作的资深作者 Reuben Shaw 教授说,该研究于 2021 年 4 月 7 日在《科学进展》中进行了详细介绍。 “解码这一重要步骤细胞处理缺陷线粒体的方式对许多疾病都有影响。”

帕金的工作是清除因细胞压力而受损的线粒体,以便新的线粒体可以取代它们,这一过程称为线粒体自噬。然而,Parkin 在家族性帕金森病中发生突变,使得该蛋白质无法清除受损的线粒体。虽然科学家们早就知道 Parkin 以某种方式感知线粒体压力并启动线粒体自噬过程,但没有人确切了解 Parkin 是如何首先感知线粒体问题的——Parkin 不知何故知道在线粒体损伤后迁移到线粒体,但没有帕金的已知信号,直到它到达那里。

Shaw 的实验室以其在新陈代谢和癌症领域的工作而闻名,他们花了数年时间深入研究细胞如何调节更普遍的细胞清洁和循环过程,即自噬。大约十年前,他们发现一种叫做 AMPK 的酶对包括线粒体损伤在内的多种细胞应激高度敏感,它通过激活一种叫做 ULK1 的酶来控制自噬。

在这一发现之后,Shaw 和研究生 Portia Lombardo 开始寻找由 ULK1 直接激活的自噬相关蛋白。他们筛选了大约 50 种不同的蛋白质,预计大约 10% 适合。当帕金位居榜首时,他们感到震惊。生化途径通常非常复杂,涉及多达 50 名参与者,每个参与者激活下一个参与者。发现一个与线粒体自噬一样重要的过程仅由三个参与者发起——首先是 AMPK,然后是 ULK1,然后是 Parkin——令人惊讶,以至于 Shaw 简直不敢相信。

为了确认这些发现是正确的,该团队使用质谱法准确地揭示了 ULK1 将磷酸基团连接到 Parkin 的位置。他们发现它降落在其他研究人员最近发现对帕金激活至关重要但不知道原因的新区域。随后,Shaw 实验室的博士后 Chien-Min Hung 进行了精确的生化研究,以证明时间线的各个方面,并描绘出哪些蛋白质在做什么以及在哪里做。Shaw 的研究现在开始解释 Parkin 激活的关键第一步,Shaw 假设这可能作为 AMPK 沿着命令链通过 ULK1 到 Parkin 的“提示”信号,以便在第一波传入后检查线粒体损伤,并在必要时触发破坏严重受损而无法恢复功能的线粒体。

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这些发现具有广泛的意义。AMPK 是细胞新陈代谢的中心传感器,它本身被一种名为 LKB1 的肿瘤抑制蛋白激活,该蛋白与许多癌症有关,正如 Shaw 在之前的工作中所证实的那样,它被一种名为二甲双胍的 2 型糖尿病药物激活。同时,大量研究表明,服用二甲双胍的糖尿病患者患癌症和衰老合并症的风险较低。事实上,二甲双胍目前正被视为临床试验中首批“抗衰老”疗法之一。

“对我来说,最大的收获是线粒体健康的新陈代谢和变化对癌症至关重要,它们对糖尿病至关重要,它们对神经退行性疾病至关重要,”担任 William R. Brody 主席的 Shaw 说. “我们的发现表明,一种激活 AMPK 的糖尿病药物(我们之前已经证明可以抑制癌症)也可能有助于恢复神经退行性疾病患者的功能。那是因为支撑我们体内细胞健康的一般机制比任何人想象的都要整合得多。”

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