科学家发现了新冠病毒变异机制

发布日期：2022-04-08
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SARS-CoV-2 病毒颗粒

SARS-COV-2 病毒颗粒的创造性再现，刺突蛋白点缀其表面。图像不按比例。图片来源：美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所

酶过程改变了刺突蛋白的功能。

美国国立卫生研究院的科学家发现，细胞中的一个过程可能会限制SARS-CoV-2的传染性，而 alpha 和 delta 变体的突变克服了这种影响，可能会增强病毒的传播能力。研究结果在线发表在《美国国家科学院院刊》上。该研究由 NIH 国家牙科和颅面研究所 (NIDCR) 的高级研究员 Kelly Ten Hagen 博士领导。

自 2020 年初冠状病毒大流行开始以来，已经出现了几种更具传染性的 SARS-CoV-2 变体，即导致COVID-19的病毒。最初的或野生型病毒之后是 alpha 变体，它于 2021 年初在美国广泛传播，随后是 delta 变体，这是当今流行的最流行的毒株。这些变体获得了突变，帮助它们感染人类并更容易传播。许多突变会影响病毒用来进入细胞的刺突蛋白。科学家们一直在试图了解这些变化如何改变病毒的功能。

“在整个大流行期间，NIDCR 研究人员运用他们在口腔健康科学方面的专业知识来回答有关 COVID-19 的关键问题，”NIDCR 主任、DDS 博士 Rena D'Souza 说。“这项研究为 alpha 和 delta 变体的更大传染性提供了新的见解，并为未来疗法的开发提供了框架。”

SARS-CoV-2 的外表面饰有刺突蛋白，病毒利用这些刺突蛋白附着并进入细胞。然而，在这发生之前，刺突蛋白必须被宿主蛋白的一系列切割或切割激活，从弗林蛋白酶开始。在 alpha 和 delta 变体中，刺突蛋白的突变似乎增强了弗林蛋白酶的裂解，这被认为使病毒更有效地进入细胞。

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研究表明，在某些情况下，可以通过在切割位点旁边添加大量糖分子来减少蛋白质切割——这一过程由称为 GALNT 的酶进行。十哈根的团队想知道这是否发生在 SARS-CoV-2 刺突蛋白上，如果是，它是否会改变蛋白质的功能。

为了找到答案，科学家们研究了 GALNT 活性对果蝇和哺乳动物细胞中刺突蛋白的影响。实验表明，一种酶 GALNT1 将糖添加到野生型刺突蛋白中，这种活性减少了弗林蛋白酶的切割。相比之下，刺突蛋白的突变，如 alpha 和 delta 变体中的突变，会降低 GALNT1 活性并增加弗林蛋白酶的裂解。这表明 GALNT1 活性可能部分抑制野生型病毒中的弗林蛋白酶切割，并且 α 和 δ 突变克服了这种效应，使弗林蛋白酶切割不受控制。

进一步的实验支持了这个想法。研究人员在培养皿中生长的细胞中表达了野生型或突变的尖峰。他们观察到细胞倾向于与邻居融合，这种行为可能会促进病毒在感染期间的传播。科学家们发现，表达突变刺突蛋白的细胞比具有野生型刺突蛋白的细胞更频繁地与邻居融合。在存在 GALNT1 的情况下，具有野生型刺突的细胞融合的频率也较低，这表明其活性可能会限制刺突蛋白的功能。

“我们的研究结果表明，α 和 δ 突变克服了 GALNT1 活性的抑制作用，这可能会增强病毒进入细胞的能力，”十哈根说。

为了看看这个过程是否也可能发生在人类身上，研究小组分析了健康志愿者细胞中的RNA表达。研究人员发现 GALNT1 在易受 SARS-CoV-2 感染的上下呼吸道细胞中广泛表达，表明该酶可能影响人类感染。科学家们推测，GALNT1 表达的个体差异可能会影响病毒传播。

“这项研究表明，GALNT1 活性可能会调节病毒感染性，并提供有关 alpha 和 delta 变体的突变如何影响这一点的见解，”Ten Hagen 说。这些知识可以为未来开发新干预措施的努力提供信息。

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参考：“SARS-CoV-2 尖峰的弗林裂解受 O-糖基化调节”，作者：Liping Zhang、Matthew Mann、Zulfeqhar A. Syed、Hayley M. Reynolds、E. Tian、Nadine L. Samara、Darryl C. Zeldin , Lawrence A. Tabak 和 Kelly G. Ten Hagen，2021 年 11 月 3 日，美国国家科学院院刊。
DOI: 10.1073/pnas.2109905118

这项研究得到了 NIDCR 校内研究部的支持。支持也来自国家环境健康科学研究所的校内计划。

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